话最多的小A
《我和我的家乡》看了吗？
爱思考的α
范伟那段可太戳心了···
话最多的小A
我身边也有患阿尔兹海默症的老人
爱思考的α
《Nature》最新文章也有关于该病的相关报道，我们去了解一下吧~
阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆（late-onsetAlzheimer’sdisease，LOAD）。
在组织病理学上，AD的特征在于脑中存在细胞外斑块（Plaques）和细胞内神经原纤维缠结（NeurofibrillaryTangles）。
斑块的主要成分为β-淀粉样肽（Aβ），被认为是重要的AD致病因子。Aβ来源于淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过两种蛋白酶β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶产生N和C末端Aβ。
γ-分泌酶复合体由4个必需的亚基组成--早老素(PS)、尼古丁(Nct)、咽前缺损1(APH1)和早老素增强子2(PEN-2)。
由于γ分泌酶调节蛋白在γ分泌酶活性中的调节作用而不是必需作用的性质以及细胞上下文依赖的相互作用方式，例如在低氧条件下与HIF1α的相互作用，因此鉴定HIF1分泌酶调节蛋白是一个巨大的挑战。
北京时间年9月2日晚23时，《Nature》发表了美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心李月明团队的文章“TheinnateimmunityproteinIFITM3modulatesγ-secretaseinAlzheimer’sdisease”揭示了先天性免疫蛋白IFITM3调节阿尔兹海默症的r-分泌酶的相关机制。为治疗阿尔兹海默症提供了新的研究思路。
图1为《Nature》网页刊登的文章界面
研究新开发了一种无偏见的化学生物学和功能方法，使用小分子γ-分泌酶调节剂（GSMs）鉴定γ-分泌酶调节蛋白。γ-分泌酶调节剂(GSM)选择性地减少淀粉样蛋白42(β-β42，A-淀粉样蛋白42)的产生，而不影响其他切割反应，已成为治疗阿尔茨海默病的一种有前途的药物开发策略，是研究γ-分泌酶的有价值的工具。
研究证实了：1、IFITM3是γ分泌酶复合物的一部分；
2、IFITM3调节γ分泌酶活性；
3、衰老和FAD上调IFITM3；
4、IFITM3蛋白和β淀粉样蛋白产生的γ分泌酶活性之间存在联系，并表明IFITM3在部分LOAD患者中有助于β淀粉样蛋白的产生；
5、IFITM3位于γ-分泌酶活性位点附近。
图2为IFITM3位于γ-分泌酶活性位点附近
IFITM3具有广泛的抗病*活性，是抵御感染的第一道防线。IFITM3在许多细胞中基本表达，并被ⅰ型和ⅱ型IFNs12高度上调。IFITM3以前也被认为是数百种潜在的PS1和PS2相互作用蛋白之一。然而，IFITM3是否调节γ-分泌酶并参与阿尔茨海默病以前是未知的。
研究将IFITM3确定为与衰老和阿尔茨海默病相关的γ分泌酶调节蛋白，并将β淀粉样蛋白的产生与阿尔茨海默病研究的一个新兴领域直接联系起来:先天免疫和神经炎症。
研究表明，TREM2和CD33调节小胶质细胞介导的淀粉样β2，3的清除和摄取。相比之下，我们的工作揭示了神经炎症也可以通过IFITM3–γ分泌酶复合物促进淀粉样β的产生。
因此，衰老引起的神经炎症可导致IFITM3水平升高，从而增加γ-分泌酶活性和人类β淀粉样蛋白的生成。
研究已经确定了IFITM3是一种新的γ-分泌酶调节蛋白，并证明IFITM3在活性位点附近与PS1结合，并上调γ-分泌酶活性，从而上调淀粉样β蛋白的产生。与γ-分泌酶相关的IFITM3水平与淀粉样β-裂解酶活性之间的强相关性，提示IFITM3可能是LOAD患者γ-分泌酶活性的指标。
小编思考：
LOAD是一种多因素疾病，因此，识别阿尔茨海默病个体的亚群将有助于研究潜在的机制和开发精确的药物治疗。
虽然已经观察到IFITM3二聚体，但是IFITM3是作为单体还是二聚体存在，需要通过结构研究来确定。
这项工作揭示了神经炎症调节γ-分泌酶活性并因此影响Aβ产生的独特机制。这表明对大脑的免疫攻击，例如微生物或病*感染，可以促进Aβ的产生，支持Aβ在先天免疫系统中起作用的假设。
IFITM3作为一种免疫开关，以增加γ-分泌酶活性和Aβ产生的抗微生物活性，可能导致增加老年痴呆症的风险。
重要的是，LOAD患者体内IFITM3蛋白的差异水平表明IFITM3可能作为LOAD患者特定亚群的生物标志物和治疗靶点。可以对迟发型阿尔兹海默症病人进行区分，并制定个性化治疗。
最后，小编呼吁大家多